εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης

Ο συνδυασμός εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης μειώνει σημαντικά τα καρδιαγγειακά συμβάματα

‘Oλα τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα σύνθετα τελικά σημεία – στόχοι της μελέτης IMPROVE-IT επιτεύχθηκαν, ανακοίνωσε σήμερα η MSD, γνωστή ως Merck εκτός των ΗΠΑ/ Καναδά.
Στην IMPROVE-IT, ασθενείς που λάμβαναν το συνδυασμό εζετιμίμπης/ σιμβαστατίνης για τη μείωση της LDL-χοληστερόλης εμφάνισαν σημαντικά λιγότερα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα (όπως μετρήθηκαν ως σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, επανεισαγωγής στο νοσοκομείο λόγω ασταθούς στηθάγχης ή στεφανιαίας επαναγγείωσης τουλάχιστον 30 μέρες μετά την τυχαιοποίηση) συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη.
Τα αποτελέσματα της συγκεκριμένης μελέτης των 18.144 ασθενών υψηλού κινδύνου με οξέα στεφανιαία σύνδρομα παρουσιάστηκαν πρόσφατα κατά τη διάρκεια της ενότητας για κλινικές μελέτες εξαιρετικού ενδιαφέροντος, στην ετήσια επιστημονική συνάντηση 2014 της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας.
Δεδομένου ότι ασθενείς υψηλού κινδύνου σε θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένων αυτών που είναι υπό θεραπεία με χαμηλά επίπεδα LDL-χοληστερόλης, συνεχίζουν να βρίσκονται σε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, η IMPROVE-IT σχεδιάστηκε να διερευνήσει αν η μείωση της LDL-χοληστερόλης σε επίπεδα αρκετά λιγότερο των 70mg/dL με την προσθήκη εζετιμίμπης σε μια στατίνη, επιφέρει περαιτέρω μείωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
Στην IMPROVE-IT, στα 7 χρόνια, 32.7% των ασθενών που έλαβαν το συνδυασμό εζετιμίμπης/ σιμβαστατίνης εμφάνισαν ένα σύμβαμα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου συγκριτικά με 34,7% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (λόγος κινδύνου 0,936 , p=0,016). Με βάση το εύρος της LDL-χοληστερόλης που συγκρίθηκε στα σκέλη θεραπείας της μελέτης (στον ένα χρόνο, μέση τιμή 53mg/dL έναντι 70mg/dL, αντίστοιχα), το 6,4% μείωσης του σχετικού κινδύνου που παρατηρήθηκε στο σκέλος της εζετιμίμπης/ σιμβαστατίνης στην IMPROVE-IT ήταν συναφές με τα θεραπευτικά αποτελέσματα που αναμένονταν με βάση προηγούμενες μελέτες με στατίνες.
Η MSD σχεδιάζει να καταθέσει τα δεδομένα από την IMPROVE-IT στους Ευρωπαϊκούς Οργανισμούς Φαρμάκων για την επέκταση ενδείξεων μείωσης των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων των προϊόντων εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης και εζετιμίμπης. Τα φαρμακευτικά προϊόντα των εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης και εζετιμίμπης επί του παρόντος ενδείκνυνται για χρήση μαζί με δίαιτα για τη μείωση των αυξημένων επιπέδων LDL-χοληστερόλης σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία.
«Στην IMPROVE-IT η προσθήκη της εζετιμίμπης σε μια στατίνη είχε σαν αποτέλεσμα περαιτέρω μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων συγκριτικά με μονοθεραπεία με στατίνη, γεγονός που αποδεικνύεται άμεσα για πρώτη φορά σε μια μελέτη για ένα μη-στατινούχο φαρμακευτικό προϊόν μείωσης της χοληστερόλης», ανέφεραν οι συν-διευθύνοντες της μελέτης Drs Eugene Braunwald της Ιατρικής Σχολής του Harvard και Robert Califf του Πανεπιστημίου Duke. “Τα αποτελέσματα της IMPROVE-IT επίσης διερευνούν μια σημαντική επιστημονική ερώτηση σχετικά με τη μείωση των επιπέδων LDL- χοληστερόλης σε πολύ χαμηλά επίπεδα».
Στην IMPROVE-IT συγκρίθηκαν πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-χοληστερόλης – εύρος μικρότερο ή ίσο των 70mg/dL
Στην IMPROVE-IT (ΙΜProved Reduction of Outcomes : VYTORIN Efficacy International Trial) τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης που συγκρίθηκαν ήταν πολύ χαμηλά. Σε ένα χρόνο, η μέση τιμή LDL-χοληστερόλης ήταν 53mg/dL στην ομάδα εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης και 70mg/dL στην ομάδα της σιμβαστατίνης, με διαφορά μεταξύ των ομάδων 17mg/dL. Όταν η μελέτη IMPROVE-IT ξεκίνησε το 2005, το εναλλακτικό συνιστώμενο επίπεδο στόχος της LDL-χοληστερόλης για ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και άλλες ομάδες σε πολύ υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα ήταν <70mg/dL σύμφωνα με τις οδηγίες NCEP ATP IIΙIIΙ (επικαιροποίηση 2004). Σε προηγούμενες μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων με στατίνες δεν είχαν συγκριθεί θεραπείες σε τόσο χαμηλά επίπεδα LDL-χοληστερόλης.
Πίνακας : Σύγκριση εύρους LDL-χοληστερόλης μεταξύ σκελών θεραπείας σε επιλεγμένες δοκιμές*

Δοκιμή	IDEAL (2005)	TNT (2005)	PROVE-IT (2004)	A to Z (2004)	IMPROVE-IT (2014)
Εύρος σύγκρισης LDL-χοληστερόλης (mg/dL)§	104 έναντι 81	101 έναντι 77	95 έναντι 62	77 έναντι 63	70 έναντι 53
*Blazing et al. Am H J 2014; 168: 2015-2012 § Όλες οι τιμές εκφράζονται ως μέσες εκτός της PROVE-IT και της A to Z, οι οποίες εκφράζονται ως διάμεσες.

Στην αρχή της μελέτης, η μέση τιμή LDL-χοληστερόλης στην έναρξη της θεραπείας ήταν περίπου 95mg/dL. Μεταξύ των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (περίπου δύο τρίτα αυτών στη μελέτη), η μέση τιμή της LDL-χοληστερόλης στην έναρξη της θεραπείας ήταν 101mg/dL. Μεταξύ των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων στην ένταξη, η μέση τιμή της LDL-χοληστερόλης στην έναρξη της θεραπείας ήταν 80mg/dL.

Επιπρόσθετα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από την IMPROVE-IT

Οι ασθενείς στην IMPROVE-IT τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε θεραπεία με εζετιμίμπη/ σιμβαστατίνη 10/40mg ή σιμβαστατίνη 40mg. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μέχρι και εννιά χρόνια, με διάμεσο κλινικό χρόνο παρακολούθησης περίπου έξι χρόνια. Σε αυτή την μελέτη καταγραφής συμβαμάτων, αναφέρθηκαν 5.314 πρωτεύοντα καταληκτικά συμβάματα.
Επιπροσθέτως του σημαντικού αποτελέσματος στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη εμφάνισαν σημαντικές μειώσεις στα 3 σύνθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ως ακολούθως:

• Η εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου καταληκτικού σημείου θανάτου από κάθε αιτιολογία, τα μείζονα στεφανιαία συμβάματα, και το μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Αυτό το καταληκτικό σημείο εμφανίστηκε σε 38,7% των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/ σιμβαστατίνη και σε 40,3% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία σιμβαστατίνης (λόγος κινδύνου 0,948, p=0.034)
• Η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου καταληκτικού σημείου θανάτου λόγω στεφανιαίας καρδιακής νόσου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, και επείγουσας στεφανιαίας επαναγγείωσης με είτε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση ή παράκαμψη με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας που εμφανίστηκαν τουλάχιστον 30 μέρες μετά την τυχαιοποίηση. Αυτό το καταληκτικό σημείο εμφανίστηκε σε 17,5% των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη και σε 18,9% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία σιμβαστατίνης (λόγος κινδύνου 0,912, p=0.016)
• Η εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης του σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένης ασταθούς στηθάγχης που απαιτεί εισαγωγή στο νοσοκομείο, όλων των επαναγγειώσεων (συμπεριλαμβανομένων στεφανιαίων και μη-στεφανιαίων) που εμφανίστηκαν τουλάχιστον 30 μέρες μετά την τυχαιοποίηση, και μη-θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου. Αυτό το καταληκτικό σημείο εμφανίστηκε σε 34,5% των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/ σιμβαστατίνη και σε 36,2% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία σιμβαστατίνης (λόγος κινδύνου 0,945, p=0.035)

Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων σε ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικού ενδιαφέροντος, οι οποίες περιελάμβαναν μυοπάθεια και ραβδομυόλυση, ανεπιθύμητες ενέργειες χοληδόχου κύστης, αυξήσεις ηπατικών ενζύμων υψηλότερες ή ίσες με το 3-πλάσιο της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ULN) και καρκίνο. Αυτά τα ευρήματα ασφάλειας από την IMPROVE-IT ήταν σε γενικές γραμμές σύμφωνα με τα τρέχοντα εγκεκριμένα στοιχεία της εζετιμίμπης. Μεταξύ 9.067 ασθενών στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι 9.077 ασθενείς στην ομάδα της σιμβαστατίνης, η μυοπάθεια αναφέρθηκε σε 0,2% έναντι 0,1% των ασθενών, αντίστοιχα: η ραβδομυόλυση αναφέρθηκε σε 0,1% έναντι 0,2%, οι σχετιζόμενες με την χοληδόχο κύστη ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 3,1% έναντι 3,5%, η χολοκυστεκτομή αναφέρθηκε σε 1,5% έναντι 1,5% και οι αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και/ή της ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST) (μεγαλύτερες ή ίσες με την 3-πλάσια ανώτερη φυσιολογική ULN, επαναλαμβανόμενα) αναφέρθηκαν σε 2,5% έναντι 2,3% των ασθενών. Κατά τη διάρκεια των επτά χρόνων, καρκίνος αναφέρθηκε σε 10,2% των ασθενών και στα δύο θεραπευτικά σκέλη.
«Πιστεύουμε ότι η μελέτη IMPROVE-IT προσφέρει μια σημαντική επιστημονική συμβολή στα δεδομένα για την τεκμηρίωση της συσχέτισης των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο», είπε ο Dr Roger Perlmutter, Πρόεδρος των Εργαστηρίων Έρευνας της Merck (Merk Research Laboratories). «Είμαστε ευγνώμονες στους συνεργάτες μας στο Harvard και στο Duke που διηύθυναν αυτή τη μελέτη, στους ερευνητές συναδέλφους αυτών, και στους χιλιάδες ασθενείς σε όλο τον κόσμο που συμμετείχαν στη μελέτη για τις προσπάθειες τους».

Επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη μελέτη IMPROVE-IT

Η IMPROVE-IT ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ενεργού συγκριτικού φαρμάκου δοκιμή σε 18.144 ασθενείς υψηλού κινδύνου με οξέα στεφανιαία σύνδρομα συμπεριλαμβανομένων ασταθούς στηθάγχης, εμφράγματος του μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (NSTEMI), και εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST (STEMI).
Στη μελέτη αξιολογήθηκε η συχνότητα εμφάνισης μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, όπως μετρήθηκαν ως σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, επανεισαγωγής στο νοσοκομείο λόγω οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, ή στεφανιαία επαναγγείωση (εμφανιζόμενα 30 μέρες ή μεταγενέστερα μετά το αρχικό σύμβαμα), σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη σε μονοθεραπεία.
Όλοι οι ασθενείς στην έναρξη της δοκιμής έλαβαν δόσεις εζετιμίμπης/ σιμβαστατίνης 10/40mg ή σιμβαστατίνη 40mg. Πριν από μια τροποποίηση του πρωτοκόλλου το 2011, η δόση μπορούσε να τιτλοποιείται σε εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10/80mg ή σιμβαστατίνη 80mg αν διαδοχικές LDL-C τιμές ξεπερνούσαν τα 79mg/dL. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς εντός 10 ημερών από την νοσηλεία λόγω οξέος στεφανιαίου συνδρόμου με επαρκή κίνδυνο με βάση τον ορισμό αυτού στο πρωτόκολλο και οι οποίοι είχαν αρχική LDL-C ≤≤125mg/dL αν δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων ή <100mg/dL αν με βάση προηγούμενη συνταγογραφούμενη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων απαιτούνταν όχι ισχυρότερη δόση των 40mg/ημέρα σιμβαστατίνης. Οι περιορισμοί εισαγωγής με βάση την τιμή LDL-C σχεδιάστηκαν για την ένταξη ασθενών οι οποίοι με βάση λογικές προσεγγίσεις θα επιτύγχαναν επίπεδα LDL-C 70mg/dL ή λιγότερο στην κοορτή της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη, το οποίο ήταν ο εναλλακτικός συνιστώμενος στόχος στην επικαιροποίηση του 2004 των οδηγιών του Adult Treatment Panel (ATP) III.

Categories: iatrika