Νόμπελ Ιατρικής 2017

Φυσικοί και Φυσική από το διαδίκτυο

Νόμπελ Ιατρικής 2017 για τον μοριακό μηχανισμό που ελέγχει τον κιρκαδιανό ρυθμό

Posted on 02/10/2017

Τρεις ερευνητές, οι Τζέφρι Χαλλ (Jeffrey C. Hall), Μάικλ Ρόσμπας (Michael Rosbach) και Μάικλ Γιανγκ (Michael W. Young), μοιράζονται φέτος το Νόμπελ Ιατρικής/Φυσιολογίας για τη μελέτη τους σχετικά με τον μοριακό μηχανισμό που ελέγχει τον κιρκαδιανό ρυθμό, σύμφωνα με την σχετική ανακοίνωση της επιτροπής των βραβείων.

Η ζωή στη Γη είναι προσαρμοσμένη στην περιστροφή του πλανήτη μας γύρω από τον άξονά της. Γνωρίζουμε ότι οι ζωντανοί οργανισμοί, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων, έχουν ένα εσωτερικό βιολογικό ρολόι που τους βοηθά να προβλέπουν και να προσαρμόζονται στον κανονικό ρυθμό της ημέρας. Αλλά πως λειτουργεί αυτό το ρολόι; Οι Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash και Michael W. Young κατάφεραν να μελετήσουν το βιολογικό μας ρολόι και να αποσαφηνίσουν την εσωτερική του λειτουργία. Τα ευρήματά τους εξηγούν πως τα φυτά, τα ζώα και οι άνθρωποι προσαρμόζουν τον βιολογικό τους ρυθμό έτσι ώστε να συγχρονίζονται με την 24ωρη περιστροφή της Γης.
Χρησιμοποιώντας μύγες φρούτων (την γνωστή Δροσόφιλα) σαν πρότυπο οργανισμού, οι ερευνητές που βραβεύθηκαν το φετινό Νόμπελ Ιατρικής απομόνωσαν ένα γονίδιο που ελέγχει τον καθημερινό βιολογικό ρυθμό. Έδειξαν ότι το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που συσσωρεύεται στο κύτταρο κατά τη διάρκεια της νύχτας, αλλά μειώνεται κατά τη διάρκεια της ημέρας. Στη συνέχεια, ταυτοποίησαν κι άλλες πρωτεΐνες αυτού του μηχανισμού, αποκαλύπτοντας τον μηχανισμό που διέπει το αυτο-συντηρούμενο ρολόι μέσα στο κύτταρο.

Πλέον γνωρίζουμε ότι τα βιολογικά ρολόγια λειτουργούν με τις ίδιες αρχές και στα κύτταρα άλλων πολυκύτταρων οργανισμών, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων.
Με εξαιρετική ακρίβεια, το εσωτερικό μας ρολόι προσαρμόζει την φυσιολογία μας στις δραματικά διαφορετικές φάσεις της ημέρας. Το ρολόι ρυθμίζει τις κρίσιμες λειτουργίες όπως τη συμπεριφορά, τα επίπεδα των ορμονών, τον ύπνο, την θερμοκρασία του σώματος και τον μεταβολισμό. Η ευεξία μας επηρεάζεται όταν υπάρχει προσωρινή αναντιστοιχία μεταξύ του εξωτερικού περιβάλλοντος και του εσωτερικού βιολογικού ρολογιού, για παράδειγμα όταν ταξιδεύουμε σε διαφορετικές ζώνες ώρας και βιώνουμε το λεγόμενο «jet lag». Επίσης, υπάρχουν ενδείξεις ότι η χρόνια απόκλιση μεταξύ του τρόπου ζωής και του ρυθμού που υπαγορεύει ο εσωτερικός χρονομέτρης μας συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για διάφορες ασθένειες.

Eικόνα 1: Εσωτερικό βιολογικό ρολόι. Τα φύλλα του φυτού μιμόζα ανοίγουν προς τον ήλιο κατά την διάρκεια της ημέρας, αλλά κλείνουν κοντά στο σούρουπο (πάνω μέρος). Ο αστρονόμος Jean Jacques d’Ortous de Mairan  έβαλε το φυτό στο σκοτάδι (κάτω μέρος) και βρήκε ότι τα φύλλα συνεχίζουν να ακολουθούν τον καθημερινό ρυθμό τους, ακόμη και χωρίς τις διακυμάνσεις στο καθημερινό φως. Το ζητούμενο ήταν αν κιρκαδιανή συμπεριφορά σε φυτά και ζώα διέπονται από ένα ενδογενές ρολόι, ή είναι μια απλή αντίδραση σε εξωτερικά ερεθίσματα κιρκαδιανής φύσης,

Αναγνώριση του γονιδιακού ρολογιού
Κατά την διάρκεια της δεκαετίας του 1970 ο φυσικός Seymour Benzer και ο μαθητής του Ronald Konopka, αναρωτήθηκαν αν είναι δυνατόν να εντοπιστούν γονίδια που να ελέγχουν τον κιρκαδιανό ρυθμό στην μύγα Δροσόφιλα. Έδειξαν ότι οι μεταλλάξεις σε ένα άγνωστο γονίδιο διατάραξαν το κιρκαδιανό ρολόι των μυγών. Ονόμασαν το γονίδιο αυτό περίοδο.
Όμως πως θα μπορούσε αυτό το γονίδιο να επηρεάσει τον κιρκάδιο ρυθμό;
Οι βραβευθέντες με το φετινό βραβείο Νόμπελ Ιατρικής, είχαν μελετήσει επίσης τις μύγες των φρούτων, με στόχο να ανακαλύψουν πως λειτουργεί το ρολόι. Το 1984 οι Jeffrey Hall και Michael Rosbash στο Πανεπιστήμιο Brandeis στη Βοστόνη, συνεργαζόμενοι στενά με τον Michael Young στο Πανεπιστήμιο Rockefeller στη Νέα Υόρκη, κατάφεραν να απομονώσουν το γονίδιο της περιόδου. Οι Jeffrey Hall και Michael Rosbash στη συνέχεια ανακάλυψαν ότι η πρωτεΐνη PER που κωδικοποιείται από γονίδιο περίοδος, συσσωρεύεται κατά την διάρκεια της νύχτας και ελαττώνεται κατά την διάρκεια της ημέρας. Έτσι, τα επίπεδα της πρωτεΐνης PER ταλαντώνονται κατά την διάρκεια ενός 24-ωρου κύκλου, σε συγχρονισμό με τον κιρκαδιανό ρυθμό.
Ο αυτορυθμιζόμενος μηχανισμός ρολογιού
Ο επόμενος βασικός στόχος ήταν να κατανοήσουμε πως μπορούν να δημιουργηθούν και να διατηρηθούν τέτοιες κιρκαδιανές ταλαντώσεις. Οι Jeffrey Hall και Michael Rosbash υπέθεσαν ότι η πρωτεΐνη PER μπλόκαρε την δραστηριότητα του γονιδίου της περιόδου. Υποστήριξαν ότι με έναν ανασταλτικό τρόπο ανάδρασης, η πρωτεΐνη PER θα μπορούσε να αποτρέψει την δική της σύνθεση και να ρυθμίσει το δικό της επίπεδο σε έναν συνεχή κυκλικό ρυθμό. (εικόνα 2Α).

Εικόνα 2Α: Μια απλοποιημένη απεικόνιση της ρύθμισης της ανατροφοδότησης του γονιδίου της περιόδου. Η εικόνα δείχνει την ακολουθία συμβάντων κατά την διάρκεια μιας 24ωρης ταλάντωσης. Όταν το γονίδιο της περιόδου είναι ενεργό, κατασκευάζεται το mRNA της περιόδου. Το mRNA μεταφέρεται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου και χρησιμεύει ως εκμαγείο για την παραγωγή της πρωτεΐνης PER. Η πρωτεΐνη PER συσσωρεύεται στον πυρήνα του κυττάρου, όπου η δράση του γονιδίου περίοδος εμποδίζεται. Αυτό δημιουργεί τον μηχανισμό ανασταλτικής ανάδρασης στον οποίο βασίζεται ένας κιρκάδιος ρυθμός.

Το μοντέλο αυτό ήταν ελκυστικό, αλλά έλειπαν μερικά κομμάτια του παζλ. Για να εμποδίσει την δραστηριότητα του γονιδίου της περιόδου, η πρωτεΐνη PER που παράγεται στο κυτταρόπλασμα, θα πρέπει να φθάσει στον πυρήνα του κυττάρου, όπου βρίσκεται το γενετικό υλικό. Οι Jeffrey Hall και Michael Rosbash είχαν δείξει ότι η πρωτεΐνη PER συσσωρεύεται στον πυρήνα κατά τη διάρκεια της νύχτας, αλλά πώς πήγαινε εκεί; Το 1994 ο Michael Young ανακάλυψε ένα δεύτερο γονίδιο ρολόι, που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ΤΙΜ που απαιτείται για έναν φυσιολογικό κιρκάδιο ρυθμό. Στην κομψή εργασία του απέδειξε πως όταν η ΤΙΜ συνδέεται με την PER, οι δυο πρωτεΐνες είναι ικανές να διεισδύσουν στον πυρήνα του κυττάρου όπου σταματoύν την δραστηριότητα του γονιδίου της περιόδου.

Eικόνα 2Β: Μια απλοποιημένη απεικόνιση των μοριακών συστατικών του κιρκάδιου ρολογιού.

Ένας τέτοιος ρυθμιστικός μηχανισμός ανατροφοδότησης εξήγησε πως προέκυψε αυτή η ταλάντωση των κυτταρικών πρωτεϊνικών επιπέδων, αλλά παρέμεναν ακόμα κάποιες αναπάντητες ερωτήσεις. Πως καθορίζεται η περίοδος των ταλαντώσεων; Ο Michael Young εντόπισε ακόμα ένα γονίδιο, αυτό που κωδικοποιεί τη πρωτεΐνη DBT, η οποία αποικοδομεί την πρωτεΐνη PER. Αυτό εξηγεί πως μια ταλάντωση προσαρμόζεται για να ταιριάζει περισσότερο με έναν κύκλο 24 ωρών.
Οι ανακαλύψεις αυτές καθιέρωσαν τις βασικές μηχανιστικές αρχές για το βιολογικό ρολόι. Στα απόμενα χρόνια διευκρινίστηκαν άλλα μοριακά συστατικά του βιολογικού ρολογιού, εξηγώντας την σταθερότητα και την λειτουργία του. Για παράδειγμα οι βραβευμένοι με το νόμπελ ιατρικής 2017 ταυτοποίησαν τις επιπλέον πρωτεΐνες που απαιτούνται για την ενεργοποίηση του γονιδίου της περιόδου, καθώς και για τον μηχανισμό με τον οποίο το φως μπορεί να συγχρονίσει το ρολόι.
Το βιολογικό ρολόι εμπλέκεται σε πολλές πτυχές της σύνθετης φυσιολογίας μας. Γνωρίζουμε πλέον ότι όλοι οι πολυκύτταροι οργανισμοί, μαζί με τους ανθρώπους, χρησιμοποιούν έναν παρόμοιο μηχανισμό για τον έλεγχο των κιρκάδιων ρυθμών. Ένα μεγάλο ποσοστό των γονιδίων μας ρυθμίζεται από το βιολογικό ρολόι, οπότε, ένας προσεκτικά βαθμονομημένος κιρκαδιανός ρυθμός προσαρμόζει την φυσιολογία μας στις διάφορες φάσεις της ημέρας (εικόνα 3). Από τις σημαντικές ανακαλύψεις των τριών βραβευθέντων, η κιρκάδια βιολογία έχει εξελιχθεί σε ένα τεράστιο και εξαιρετικά δυναμικό ερευνητικό πεδίο, με επιπτώσεις στην υγεία μας.

Εικόνα 3: Το κιρκαδιανό ρολόι προβλέπει και προσαρμόζει την φυσιολογία μας στις διάφορες φάσεις της ημέρας. Το βιολογικό ρολόι βοηθά στη ρύθμιση των συνηθειών του ύπνου, της διατροφικής συμπεριφοράς, της απελευθέρωσης ορμονών και της θερμοκρασίας του σώματος.

Categories: iatrika